Sami était autrefois un village paléolithique, situé en fait au nord de la ville actuelle, dont quelques vestiges sont exposés au musée d`Argostoli. La plus ancienne mention de la cité de Sami est celle d`Homère, décrivant la ville comme faisant partie du Royaume du fameux roi Ulysse.
Au Vème siècle avant J.-C., Sami est citée comme étant l`une des quatre villes-États de Céphalonie : Krani, Pali, Sami et Pronnoi. Les vestiges de l`acropole de Sami figurent parmi les traces de cette époque.
Plus tard, au IIème siècle avant J.-C. (189 av. J.-C.), Sami a résolument résisté contre l`empire romain, dont la colonisation n`aura duré que 4 mois. La ville fut finalement prise par les Romains en 188 avant J.-C., subissant pillages et esclavage. Son emplacement stratégique conduisit les Romains à l`organiser afin d`en faire une escale lors de leurs périples marins entre la Grèce et l`Italie.
De nombreux vestiges ont été découverts à Sami, tels que des tombes, des bains, un port antique, et bien d`autres encore.